Su descubrimiento de lambda ha tenido una gran influencia en la genética molecular y la virología
Esther Miriam Zimmer Lederberg fue una microbióloga estadounidense y pionera de la genética bacteriana. Sus descubrimientos notables incluyen el virus bacteriano λ, la transferencia de genes entre bacterias por transducción especializada, la naturaleza espontánea de las mutaciones mediante replicación de placas, y el descubrimiento del factor de fertilidad bacteriana F, que promueve la transferencia de genes a otras bacterias.
Lederberg también fundó y dirigió el ahora desaparecido Centro de Referencia de Plásmidos en la Universidad de Stanford, donde mantenía, nombrada y distribuía plásmidos de muchos tipos, incluidos aquellos que codifican resistencia a antibióticos, resistencia a metales pesados, virulencia, conjugación, colicinas, transposones y otros factores desconocidos.
Como mujer en un campo dominado por hombres y esposa de un premiado Nobel, Lederberg luchó por el reconocimiento profesional. A pesar de sus descubrimientos fundamentales en el campo de la microbiología, nunca se le ofreció una posición de tenencia en una universidad. Los libros de texto a menudo ignoran su trabajo y atribuyen sus logros a su esposo Joshua.
Primeros años
Esther Miriam Zimmer fue la primera de dos hijos nacida en el Bronx, Nueva York, de una familia de origen judío ortodoxo. Sus padres fueron David Zimmer, un inmigrante de Rumania que dirigía una imprenta, y Pauline Geller Zimmer. Su hermano, Benjamin Zimmer, nació en 1923. Hija de la Gran Depresión, su almuerzo era frecuentemente una rebanada de pan cubierta con el jugo de un tomate exprimido. Zimmer aprendió hebreo y utilizó esta competencia para dirigir seder de Pascua.
Zimmer asistió a la Escuela Secundaria Evander Childs en el Bronx, graduándose a los 16 años. Fue galardonada con una beca para asistir al Hunter College de la Ciudad de Nueva York comenzando ese otoño. En la universidad, Zimmer inicialmente quería estudiar francés o literatura, pero cambió su campo de estudio a bioquímica en contra de la recomendación de sus maestros, quienes sentían que las mujeres tenían dificultades para obtener una carrera en las ciencias. Trabajó como asistente de investigación en el Jardín Botánico de Nueva York, realizando investigaciones sobre Neurospora crassa con el fitopatólogo Bernard Ogilvie Dodge. Recibió una licenciatura en genética, graduándose cum laude en 1942, a los 20 años.
Después de su graduación de Hunter, Zimmer fue a trabajar como asistente de investigación de Alexander Hollaender en la Institución Carnegie de Washington, más tarde Laboratorio Cold Spring Harbor, donde continuó trabajando con N. crassa y publicó su primer trabajo en genética. En 1944 ganó una beca para la Universidad de Stanford, trabajando como asistente de George Wells Beadle y Edward Tatum. Cuando le pidió a Tatum que le enseñara genética, este inicialmente se negó hasta que le pidió que determinara por qué, en una botella de moscas de la fruta Drosophila, una mosca tenía los ojos de diferente color que las otras. Esto lo resolvió tan exitosamente que Tatum la convirtió en su asistente de cátedra. Posteriormente viajó al oeste a California, y después de un verano estudiando en la Estación Marina Hopkins de la Universidad de Stanford bajo la dirección de Cornelius Van Niel, ingresó en un programa de maestría en genética. Stanford le otorgó una maestría en 1946. Su tesis de M.A. se titulaba "Mutant Strains of Neurospora Deficient in Para-Aminobenzoic Acid". Ese mismo año, se casó con Joshua Lederberg, entonces estudiante de Tatum en la Universidad de Yale. Lederberg se mudó al Laboratorio Botánico Osborne de Yale, antes de mudarse a la Universidad de Wisconsin después de que su esposo se convirtió en profesor allí. Allí persiguió un doctorado. De 1946 a 1949, recibió una beca predoctoral del Instituto Nacional del Cáncer. Su tesis fue "Genetic control of mutability in the bacterium Escherichia coli." Completó su doctorado bajo la supervisión de R. A. Brink, en 1950.
Contribuciones a la microbiología y la genética
Lederberg permaneció en la Universidad de Wisconsin durante la mayor parte de los años 1950. Fue allí donde descubrió el fago lambda, realizó investigaciones iniciales sobre la relación entre transducción y lisogenia del fago lambda, descubrió el factor de fertilidad F de E. coli con Luigi Luca Cavalli-Sforza, eventualmente publicando con Joshua Lederberg, desarrolló la primera implementación exitosa de replicación de placas con Joshua Lederberg, y ayudó a descubrir y comprender los mecanismos genéticos de la transducción especializada. Estas contribuciones sentaron las bases para gran parte del trabajo de genética realizado en la segunda mitad del siglo veinte. Por su trabajo, se la considera una pionera en genética bacteriana.
Bacteriófago λ
Esther Lederberg fue la primera en aislar el bacteriófago λ. Reportó por primera vez el descubrimiento en 1951 mientras era estudiante de doctorado y posteriormente proporcionó una descripción detallada en un artículo de 1953 en la revista Genetics. Estaba trabajando con una cepa de E. coli K12 que había sido mutageizada con luz ultravioleta. Cuando incubó una mezcla de la cepa mutante con su cepa parental de E. coli K12 en una placa de agar, vio placas, que se sabía que eran causadas por bacteriófagos. La fuente del bacteriófago era la cepa parental K12. El tratamiento con UV había "curado" el bacteriófago del mutante, haciéndolo sensible a la infección por el mismo bacteriófago que producía el padre. El bacteriófago fue nombrado λ. Sus estudios mostraron que λ tenía tanto un estilo de vida típico en el que el fago hacía rápidamente muchas copias de sí mismo antes de salir disparado del hospedador E. coli, como un estilo de vida alternativo en el que el fago existía tranquilamente dentro de E. coli como simplemente otro marcador genético.
Esther y Joshua Lederberg demostraron que λ, en su forma quiescente, se mapeó genéticamente cerca de los genes de E. coli requeridos para el metabolismo del azúcar galactosa gal. Los Lederberg propusieron que el material genético de λ se integró físicamente en el cromosoma junto a los genes gal y posteriormente se replicó como un profago junto con el ADN del hospedador bacteriano. Cuando más tarde el profago es instado a abandonar el hospedador, debe excindirse del ADN del hospedador. Ocasionalmente, el ADN del fago que se excinde va acompañado por ADN del hospedador adyacente, que puede ser introducido en un nuevo hospedador por el fago. Este proceso se llama transducción especializada.
Después de la publicación de sus estudios sobre λ durante varios años, Lederberg presentó sus hallazgos en conferencias internacionales. En 1957, Lederberg dio una charla sobre lisogenia de λ y transducción especializada en el Simposio de Genética Bacteriana y Viral en Canberra, Australia. En 1958, presentó sus hallazgos sobre el mapeo de estructura fina del locus gal en el 10º Congreso Internacional de Genética en Montreal, Canadá.
Factor de fertilidad bacteriana F
El descubrimiento de Lederberg del factor de fertilidad o factor F se derivó directamente de sus experimentos para mapear la ubicación del profago lambda en el cromosoma de E. coli mediante cruces con otras cepas de E. coli con marcadores genéticos conocidos. Cuando algunos de los cruces no produjeron recombinantes, sospechó que algunas de sus cepas de E. coli habían perdido un "factor de fertilidad." En sus propias palabras:
En términos de probar marcadores disponibles ... los datos mostraron que había un locus específico para la lisogenicidad. ... En el curso de tales estudios de ligamiento [mapeo genético], ... un día, se recuperaron CERO recombinantes.... Exploré la noción de que había algún tipo de 'factor de fertilidad' que, si estaba ausente, resultaba en ningún recombinante. En resumen, lo llamé F.
El trabajo posterior de otros mostró que el factor F es una secuencia de ADN bacteriano que alberga genes que permiten que una bacteria done ADN a una bacteria receptora por contacto directo en un proceso llamado conjugación. La secuencia de ADN que codifica el factor F puede existir tanto como un plásmido independiente como integrarse en el cromosoma de la célula bacteriana.
Origen de las mutaciones
El problema de reproducir colonias bacterianas en masa en la misma configuración geométrica que en la placa de agar original fue resuelto exitosamente por primera vez mediante replicación de placas, tal como la implementaron Esther y Joshua Lederberg. Los científicos habían estado luchando por una solución confiable durante al menos una década antes de que los Lederberg finalmente la implementaran con éxito. Los precursores menos eficientes de la metodología fueron palillos, papel, cepillos de alambre e inoculadores multipuntas. La biógrafa Rebecca Ferrell cree que el método que inventó Lederberg probablemente fue inspirado por el uso de la prensa de su padre en su trabajo, presionando una placa de colonias bacterianas sobre terciopelo estéril, después de lo cual fueron selladas en placas de medios con diferentes ingredientes, dependiendo de los rasgos deseados que el investigador deseaba observar.
Los Lederberg utilizaron el método de replicación de placas para demostrar que las mutantes resistentes al bacteriófago y a los antibióticos surgieron en ausencia de fagos o antibióticos. La naturaleza espontánea de las mutaciones fue demostrada previamente por Luria y Delbrück. Sin embargo, muchos científicos no entendieron los argumentos matemáticos de los hallazgos de Luria y Delbrück, y su trabajo fue ignorado o rechazado por otros científicos. La controversia fue resuelta por el experimento simple de replicación de placas de los Lederberg.
Centro de Referencia de Plásmidos
Esther Lederberg regresó a Stanford en 1959 con Joshua Lederberg. Permaneció en Stanford durante el resto de su carrera de investigación, dirigiendo el Centro de Referencia de Plásmidos PRC en la Escuela de Medicina de Stanford de 1976 a 1986. Como directora del PRC, organizó y mantuvo un registro de los plásmidos, transposones y secuencias de inserción del mundo. Inició el sistema de nombrar secuencias de inserción y transposones secuencialmente comenzando con IS1 y Tn1. La numeración secuencial continuó hasta su jubilación.
Se retiró de su posición en el Departamento de Microbiología e Inmunología de Stanford en 1985, pero continuó su trabajo en el PRC como voluntaria.
Honores profesionales
- 1956 Sociedad de Bacteriólogos de Illinois: Premio Pasteur con Joshua Lederberg
- 1959 Beca Fulbright en bacteriología para trabajar en la Universidad de Melbourne en Australia.
- Miembro de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia
En 1985, Lederberg fue honrada como profesora emérita en microbiología e inmunología en la Universidad de Stanford.
Desafíos profesionales: discriminación de género
El microbiólogo Stanley Falkow dijo de Esther Lederberg que "Experimentalmente y metodológicamente era una genio en el laboratorio." Sin embargo, aunque Esther Lederberg fue una científica investigadora pionera, enfrentó desafíos significativos como una mujer científica en los años 1950 y 1960.
Después de sus descubrimientos fundamentales del factor F y λ en la escuela de posgrado, Joshua Lederberg la detuvo de conducir experimentos adicionales para seguir sus descubrimientos. Según Esther, Joshua, como su asesor de tesis, quería que terminara su disertación de doctorado. Su asesor de escuela de posgrado, R.A. Brink, puede que no haya reconocido la significancia de sus descubrimientos. Puede que haya sido completamente reconocida por sus descubrimientos si se le hubiera permitido perseguirlos inmediatamente. En cambio, la demora perjudicó su legado como científica investigadora independiente, y sus hallazgos sobre el sexo bacteriano ahora se acreditan principalmente a su esposo. De hecho, la mayoría de los libros de texto destacan el papel de Joshua Lederberg en los descubrimientos realizados conjuntamente con Esther. La falta de crédito que se le da a Esther Lederberg por el desarrollo de la técnica de replicación de placas ha sido citada como un ejemplo del efecto Matilda, en el cual los descubrimientos realizados por mujeres científicas se atribuyen injustamente a sus colegas hombres. Cuando Joshua ganó el Premio Nobel en 1958, los centros de investigación que lo reclutaban veían a Esther como su esposa y asistente de investigación en lugar de una científica independiente.
Lederberg fue excluida de escribir un capítulo en el libro de 1966 Phage and the Origins of Molecular Biology, una conmemoración de la biología molecular. Según la historiadora de la ciencia Prina Abir-Am, su exclusión fue "incomprehensible" debido a sus importantes descubrimientos en la genética del bacteriófago. Abir-Am atribuyó su exclusión en parte al sexismo que prevalecía durante los años 1960.
Como escribió más tarde Luigi Luca Cavalli-Sforza, "La Dra. Esther Lederberg ha disfrutado del privilegio de trabajar con un esposo muy famoso. Esto ha sido a veces también un revés, porque inevitablemente ella no ha recibido tanto crédito como realmente merecía. Sé que muy pocas personas, si es que alguna, han tenido el beneficio de un colaborador tan valioso como ha tenido Joshua." A pesar de esto, su esposo Joshua sí reconoció su trabajo y contribuciones. Cuando la pareja asistió al Simposio Cold Spring Harbor de 1951, discutió el trabajo doctoral de Esther sobre E. coli y la reconoció como segunda autora. Sin embargo, Ferrell señala que más tarde no reconoció su trabajo cuando escribió una cuenta autobiográfica de su descubrimiento de la recombinación genética en bacterias.
Lederberg fue una defensora de sí misma y de otras mujeres durante los primeros años de la segunda ola del feminismo. Como muchas otras mujeres científicas en la Universidad de Stanford, Lederberg luchó por el reconocimiento profesional. Cuando su esposo comenzó su mandato como jefe del departamento de genética en Stanford en 1959, ella y otras dos mujeres presentaron una petición al decano de la escuela de medicina sobre la falta de mujeres docentes. Finalmente fue designada a una posición de docente como Profesora Asociada de Investigación en el Departamento de Microbiología e Inmunología, pero la posición fue sin tenencia. Según Abir-Am, Esther tuvo que luchar para mantenerse empleada en Stanford después de divorciarse de Joshua. Más tarde en 1974 como Científica Senior, fue obligada a hacer la transición a una posición como Profesora Adjunta
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