Per un chimico sintetico, le molecole complesse della natura sono belle quanto qualsiasi altra sua creazione. La percezione di quella bellezza dipende dalla comprensione delle strutture chimiche e delle loro trasformazioni, e, come con un'opera d'arte preziosa, si approfondisce man mano che il soggetto viene studiato, forse anche a un livello che si avvicina al romanticismo.
Elias James "E.J." Corey è un chimico organico americano. Nel 1990, ha vinto il Premio Nobel per la Chimica "per lo sviluppo della teoria e della metodologia della sintesi organica", in particolare l'analisi retrositentica. Considerato da molti uno dei più grandi chimici viventi, ha sviluppato numerosi reagenti sintetici, metodologie e sintesi totali e ha fatto avanzare considerevolmente la scienza della sintesi organica.
Biografia
E.J. Corey il cognome è stato anglicizzato dal Khoury arabo-libanese, che significa prete è nato da immigrati cattolici greco-ortodossi libanesi a Methuen, Massachusetts, 50 km 31 mi a nord di Boston. Sua madre ha cambiato il suo nome in "Elias" per onorare suo padre, che morì diciotto mesi dopo la nascita di Corey. Sua madre vedova, suo fratello, due sorelle, sua zia e suo zio vivevano tutti insieme in una casa spaziosa, lottando durante la Grande Depressione. Da bambino, Corey era indipendente e amava sport come il baseball, il calcio e l'escursionismo. Ha frequentato una scuola elementare cattolica e la Lawrence High School a Lawrence, Massachusetts.
All'età di 16 anni Corey entrò al MIT, dove conseguì sia una laurea nel 1948 che un Ph.D. sotto il Professore John C. Sheehan nel 1951. Entrando al MIT, l'unica esperienza di Corey con la scienza era in matematica, e ha iniziato la sua carriera universitaria perseguendo una laurea in ingegneria. Dopo la sua prima lezione di chimica nel secondo anno ha iniziato a riconsiderare i suoi piani di carriera a lungo termine e si è laureato con una laurea in chimica. Immediatamente dopo, su invito del Professore John C. Sheehan, Corey è rimasto al MIT per il suo Ph.D. Dopo la sua carriera di specializzazione gli è stato offerto un incarico presso l'Università dell'Illinois a Urbana-Champaign, dove è diventato professore ordinario di chimica nel 1956 all'età di 27 anni. È stato iniziato come membro del capitolo Zeta dell'Alpha Chi Sigma presso l'Università dell'Illinois nel 1952. Nel 1959, si è trasferito all'Università di Harvard, dove è attualmente professore emerito di chimica organica con un programma di ricerca attivo del Corey Group. Ha scelto di lavorare in chimica organica per "la sua bellezza intrinseca e la sua grande rilevanza per la salute umana". È stato anche consulente di Pfizer per più di 50 anni.
Tra numerosi onori, Corey ha ricevuto la National Medal of Science nel 1988, il Premio Nobel per la Chimica nel 1990, e il massimo onore dell'American Chemical Society, la Priestley Medal, nel 2004.
Contributi principali
Reagenti
Corey ha sviluppato diversi nuovi reagenti sintetici:
- PCC clorociromato di piridinio, noto anche come reagente di Corey-Suggs, è ampiamente utilizzato per l'ossidazione degli alcoli ai corrispondenti chetoni e aldeidi. PCC ha diversi vantaggi rispetto ad altri ossidanti commerciali.
Uno di questi vantaggi è che il composto è disponibile come solido giallo stabile all'aria che non è molto igroscopico. A differenza di altri agenti ossidanti, PCC può effettuare ossidazioni singole con solo circa 1,5 equivalenti schema 1. L'alcol esegue un attacco nucleofilo al metallo cromo VI elettropositivo spostando il cloro. L'anione cloruro agisce quindi come una base per fornire il prodotto aldeide e cromo IV. Il carattere leggermente acido di PCC lo rende utile per reazioni di ciclizzazione con alcoli e alcheni Schema 2.
L'ossidazione iniziale fornisce l'aldeide corrispondente, che può quindi subire una reazione di Prins con l'alchene vicino. Dopo l'eliminazione e ulteriore ossidazione, il prodotto è un chetone ciclico. Se questo prodotto non è desiderato, l'acetato di sodio polverizzato può essere utilizzato come buffer per ottenere solo l'ossidazione iniziale. La robustezza di PCC come agente ossidante l'ha anche reso utile nel campo della sintesi totale Schema 3. Questo esempio illustra che PCC è capace di eseguire un riordinamento ossidativo di Dauben con alcoli terziari attraverso un riordinamento σ-sigmatrope.
- Etere t-butildimetilsilile TBS, etere triisopropilsilile TIPS, e metossietossimetile MEM: sono gruppi protettori di alcoli popolari. Lo sviluppo di questi gruppi protettori ha permesso la sintesi di diversi prodotti naturali che non avevano compatibilità di gruppi funzionali per resistere alle trasformazioni chimiche standard. Sebbene la comunità sintetica si stia ora allontanando dall'uso di gruppi protettori, è ancora raro che una sintesi pubblicata di un prodotto naturale li ometta. Dal 1972 il gruppo TBS è diventato il gruppo protettore siliconico più popolare. TBS è stabile alla cromatografia e abbastanza labile per la scissione in condizioni basiche e acide. Più importante, gli eteri TBS sono stabili ad alcuni nucleofili di carbonio come i reagenti di Grignard e gli enolati.
Nel campo della sintesi di molecole complesse, TBS è stato ampiamente utilizzato come uno dei più versatili gruppi protettori a base di silicio schema 4. L'uso di CSA fornisce la rimozione selettiva di un etere TBS primario in presenza di etere TBS terziario ed eteri TIPS. Altri mezzi di deprotezione TBS includono acidi anche acidi di Lewis, e fluoruri. I gruppi protettori TIPS sono stati anche pionieri di Corey e forniscono una maggiore selettività della protezione dell'alcol primario rispetto alla protezione dell'alcol secondario e terziario. Gli eteri TIPS sono più stabili in condizioni acide e basiche, lo svantaggio di questo gruppo protettore rispetto agli eteri TBS essendo che il gruppo è meno labile per la deprotezione. I reagenti più comuni utilizzati per la scissione impiegano le stesse condizioni dell'etere TBS, ma sono generalmente necessari tempi di reazione più lunghi.
Solitamente gli eteri TBS sono separati da TBAF, ma l'etere TBS ingombrato sopra sopravvive alle condizioni di reazione dopo la rimozione primaria di TIPS schema 5. Il gruppo protettore MEM è stato descritto per la prima volta da Corey nel 1976. Questo gruppo protettore è simile nella reattività e stabilità ad altri eteri alcossi metili in condizioni acide. La scissione dei gruppi protettori MEM è solitamente effettuata in condizioni acide, ma il coordinamento con alogenuri metallici aumenta molto la labilità attraverso la scissione assistita schema 6.
- I 1,3-ditiani sono stati pionieri da E.J. Corey nel 1965 come una modifica temporanea di un gruppo carbonile nelle reazioni di spostamento e addizione. La formazione del ditiano è stato lo sviluppo iniziale che ha introdotto la chimica dell'umpolung ed è ampiamente utilizzato per l'inversione della reattività. Le formazioni di ditiani possono essere realizzate con un acido di Lewis schema 7 o direttamente da composti carbonilici.
Il pKa dei ditiani è approssimativamente 30, permettendo la deprotonazione con un reagente alchil litio, tipicamente n-butillitio. La reazione con ditiani e aldeidi è ora nota come la reazione di Corey-Seebach. Il ditiano una volta deprotonato funge da anione acilico utilizzato per attaccare elettrofili in arrivo. Dopo la deprotezione del ditiano, solitamente con HgO, si osserva un prodotto chetone dall'anione ditiano acilico mascherato. L'utilità di tali reazioni ha ampliato il campo della sintesi organica permettendo ai chimici sintetici di utilizzare disconnessioni di umpolung nella sintesi totale schema 8. I 1,3-ditiani sono anche utilizzati come gruppi protettori per i composti carbonilici esprimendo la versatilità e l'utilità di questo gruppo funzionale.
- Inoltre, Corey ha iniziato studi dettagliati sulle ciclizzazioni di poliolefine cationiche utilizzate nella produzione enzimatica del colesterolo da terpeni vegetali più semplici. Corey ha stabilito i dettagli del notevole processo di ciclizzazione studiando prima la biosintesi biologica dei steroli dallo squalene.
Metodologia
Diverse reazioni sviluppate nel laboratorio di Corey sono diventate comuni nella chimica organica sintetica moderna. Almeno 302 metodi sono stati sviluppati dal gruppo Corey dal 1950. Diverse reazioni sono state nominate dopo di lui:
- La riduzione di Corey-Itsuno, nota anche come riduzione di Corey-Bakshi-Shibata, è una riduzione enantioselettiva di chetoni ad alcoli utilizzando un catalizzatore oxazaborolidina e vari borani come riducente stechiometrico. Il gruppo Corey ha dimostrato per la prima volta la sintesi del catalizzatore utilizzando borano e amminoalcoli chirali. La reazione utilizza l'amminoacido chirale prolina e in presenza di borano porta al catalizzatore CBS schema 9.
Successivamente, Corey ha dimostrato che i borani sostituiti erano più facili da preparare e molto più stabili. Il meccanismo di riduzione inizia con l'oxazaborolidina essendo solo leggermente basica a , coordinandosi con il borano stechiometrico del complesso ammina-boro schema 10. La mancanza di donazione dall'azoto al boro aumenta la sua acidità di Lewis, permettendo il coordinamento con il substrato chetone. Il complesso del substrato avviene dalla coppia solitaria più accessibile dell'ossigeno portando a una rotazione ristretta attorno al legame B-O dovuto al gruppo fenile stericamente vicino.
La migrazione dell'idruro dal borano al centro chetone elettrofilo avviene attraverso uno stato di transizione a 6 membri, portando a un intermedio a 4 membri che infine fornisce il prodotto chirale e la rigenerazione del catalizzatore. La reazione è stata anche di grande utilità per i chimici di prodotti naturali schema 11. La sintesi della disidiolide da parte di Corey e collaboratori è stata conseguita attraverso una riduzione CBS enantioselettiva utilizzando un complesso borano-dimetilsolfuro.
- La sintesi di alchini di Corey-Fuchs è la sintesi di alchini terminali attraverso un'omogenerazione di un carbonio di aldeidi utilizzando trifenilfosfina e tetrabromuro di carbonio. Il meccanismo è simile a quello della reazione di Wittig attraverso la formazione di un iluro di fosforo con trifenilfosfina e tetrabromuro di carbonio. La reazione dell'iluro di fosforo con il substrato aldeidico fornisce un olefina dibromata.
Al trattamento con due equivalenti di n-buLi, lo scambio litio-alogeno e la deprotonazione forniscono una specie acetiluro di litio che subisce idrolisi per fornire il prodotto alchino terminale schema 12. Più di recente, è stata sviluppata una sintesi in un unico contenitore utilizzando una procedura modificata. Questa trasformazione sintetica ha provato di essere di successo nella sintesi totale ±-taylorione da parte di W.J. Kerr e collaboratori schema 13.
- L'ossidazione di Corey–Kim è stata una trasformazione recentemente sviluppata per la conversione degli alcoli nei corrispondenti aldeidi e chetoni. Questo processo offre un'alternativa meno tossica alle ossidazioni a base di cromo con l'uso di N-clorosuccinimidosulfonio cloruro NCS, dimetilsolfuro DMS, e trietilammina TEA. Il reagente di Corey-Kim è formato in situ quando NCS e DMS reagiscono per formare la specie cloruro di dimetilsuccinimidosulfonium schema 14.
Il sale alcossi sulfonium è deprotonato alla posizione alfa con trietilammina per fornire il prodotto ossidato. La reazione favorisce una vasta gamma di gruppi funzionali, ma gli alcoli allilici e benzilici sono tipicamente trasformati in cloruri allilici e benzilici. La sua applicazione in sintesi si basa sulle condizioni di protocollo miti e sulla compatibilità del gruppo funzionale e protettore. Nella sintesi totale dell'ingenolo, Kuwajima e collaboratori hanno sfruttato l'ossidazione di Corey-Kim ossidando selettivamente gli alcoli secondari meno ingombrati schema 15.
- L'olefinazione di Corey-Winter è una trasformazione stereospecifica di 1,2-dioli ad alcheni che coinvolge il substrato diolico, tiocarbonildiimidazolo, e un eccesso di trialkil fosfite. Il meccanismo è stato limitato a due possibili percorsi, ma il meccanismo esatto è sconosciuto. Nello specifico, la reazione tra il tiocarbonato e il trialkil fosfite procede attraverso la formazione di una specie iluro di fosforo o un intermedio carbenioide. Tuttavia, la reazione è stereospecifica per la maggior parte dei substrati a meno che il prodotto non porti a una struttura eccessivamente tesa. La formazione di alcheni trans stericamente ingombrati presenti in anelli a 7 membri è stata tentata da Corey e collaboratori, ma è stata senza successo anche quando si impiega questa nuova metodologia sintetica causando un enorme ceppo anulare. Più importante, gli alcheni stereospecifici sono presenti in diversi prodotti naturali poiché il metodo continua ad essere sfruttato per fornire una serie di substrati complessi. Il Professore T.K.M Shing et al ha utilizzato la reazione di olefinazione di Corey-Winter per sintetizzare il ±-Boesenoxide schema 16.
- La reazione di Diels-Alder enantioselettiva CBS è stata sviluppata utilizzando uno scaffold simile alla riduzione enantioselettiva CBS. Dopo lo sviluppo di questa reazione il reagente CBS ha provato di essere un reagente molto versatile per una serie di diverse potenti trasformazioni sintetiche. L'uso di un acido di Lewis chirale come il catalizzatore CBS include una vasta gamma di substrati di enoni insaturi. La reazione probabilmente procede attraverso uno stato di pre-transizione altamente organizzato a 6 membri per fornire prodotti altamente enantioarricchiti schema 17.
Questo stato di transizione probabilmente si verifica a causa di un favorevole impilamento π con il sostituente fenile. L'enantioselettività del processo è facilitata dall'approssimazione del diene al dienofilo dalla faccia opposta del sostituente fenile. La reazione di Diels-Alder è una delle trasformazioni più potenti nella sintesi sintetica
- L'ossidazione di Corey–Kim è stata una trasformazione recentemente sviluppata per la conversione degli alcoli nei corrispondenti aldeidi e chetoni. Questo processo offre un'alternativa meno tossica alle ossidazioni a base di cromo con l'uso di N-clorosuccinimidosulfonio cloruro NCS, dimetilsolfuro DMS, e trietilammina TEA. Il reagente di Corey-Kim è formato in situ quando NCS e DMS reagiscono per formare la specie cloruro di dimetilsuccinimidosulfonium schema 14.
