Para um químico sintético, as moléculas complexas da natureza são tão belas quanto qualquer outra de suas criações. A percepção dessa beleza depende da compreensão das estruturas químicas e suas transformações, e, como em uma obra de arte estimada, aprofunda-se conforme o assunto é estudado, talvez até a um nível que se aproxime do romance.
Elias James "E.J." Corey é um químico orgânico americano. Em 1990, ele ganhou o Prêmio Nobel de Química "pelo desenvolvimento da teoria e metodologia de síntese orgânica", especificamente análise retrossintética. Considerado por muitos como um dos maiores químicos vivos, ele desenvolveu numerosos reagentes sintéticos, metodologias e sínteses totais e avançou consideravelmente a ciência de síntese orgânica.
Biografia
E.J. Corey o sobrenome foi anglicizado do árabe libanês Khoury, significando padre nasceu de imigrantes cristãos ortodoxos gregos libaneses em Methuen, Massachusetts, 50 km 31 mi ao norte de Boston. Sua mãe mudou seu nome para "Elias" em homenagem a seu pai, que morreu dezoito meses após o nascimento de Corey. Sua mãe viúva, irmão, duas irmãs, tia e tio viviam todos juntos em uma casa espaçosa, passando pela Grande Depressão. Quando menino, Corey era independente e gostava de esportes como beisebol, futebol e caminhadas. Ele frequentou uma escola elementar católica e Lawrence High School em Lawrence, Massachusetts.
Aos 16 anos, Corey entrou no MIT, onde obteve tanto um diploma de bacharelado em 1948 quanto um Ph.D. sob a supervisão do Professor John C. Sheehan em 1951. Ao entrar no MIT, a única experiência de Corey com ciência era em matemática, e ele começou sua carreira universitária perseguindo um diploma em engenharia. Após sua primeira aula de química em seu segundo ano, ele começou a repensar seus planos de carreira de longo prazo e se formou com um bacharelado em química. Imediatamente depois, por convite do Professor John C. Sheehan, Corey permaneceu no MIT para seu Ph.D. Após sua carreira de pós-graduação, ele recebeu uma nomeação na Universidade de Illinois em Urbana–Champaign, onde se tornou professor pleno de química em 1956 aos 27 anos. Ele foi iniciado como membro do capítulo Zeta de Alpha Chi Sigma na Universidade de Illinois em 1952. Em 1959, ele se mudou para a Universidade de Harvard, onde atualmente é professor emérito de química orgânica com um programa de pesquisa do Corey Group ativo. Ele escolheu trabalhar em química orgânica por causa de "sua beleza intrínseca e sua grande relevância para a saúde humana". Ele também foi consultor da Pfizer por mais de 50 anos.
Entre numerosas honrarias, Corey recebeu a Medalha Nacional de Ciência em 1988, o Prêmio Nobel de Química em 1990, e a maior honraria da Sociedade Química Americana, a Medalha Priestley, em 2004.
Principais contribuições
Reagentes
Corey desenvolveu vários novos reagentes sintéticos:
- PCC clorocromato de piridínio, também referido como o reagente Corey-Suggs, é amplamente utilizado para a oxidação de álcoois para cetonas e aldeídos correspondentes. PCC tem várias vantagens sobre outros oxidantes comerciais.
Uma dessas vantagens é que o composto está disponível como um sólido amarelo estável ao ar que não é muito higroscópico. Diferentemente de outros agentes oxidantes, PCC pode realizar oxidações simples com apenas cerca de 1,5 equivalentes esquema 1. O álcool realiza um ataque nucleofílico ao metal crômio VI eletropositivo deslocando cloro. O ânion cloreto então atua como uma base para fornecer o produto aldeído e crômio IV. O caráter ligeiramente ácido do PCC o torna útil para reações de ciclização com álcoois e alcenos Esquema 2.
A oxidação inicial fornece o aldeído correspondente, que pode então sofrer uma reação de Prins com o alceno vizinho. Após eliminação e oxidação adicional, o produto é uma cetona cíclica. Se este produto não for desejado, acetato de sódio em pó pode ser usado como um amortecedor para obter apenas oxidação inicial. A robustez do PCC como agente oxidante também o tornou útil no reino da síntese total Esquema 3. Este exemplo ilustra que PCC é capaz de realizar um rearranjo oxidativo de Dauben com álcoois terciários através de um rearranjo -sigmátrópico.
- Éter t-butildimetilsilila TBS, éter triisopropilsilila TIPS e metoxietoximetila MEM: são grupos protetores populares de álcool. O desenvolvimento desses grupos protetores permitiu a síntese de vários produtos naturais que não tinham compatibilidade de grupo funcional para resistir a transformações químicas padrão. Embora a comunidade sintética agora esteja se afastando do uso de grupos protetores, ainda é raro que uma síntese publicada de um produto natural os omita. Desde 1972, o grupo TBS tornou-se o grupo protetor de silício mais popular. TBS é estável para cromatografia e lábil o suficiente para clivagem em condições básicas e ácidas. Mais importante, os éteres TBS são estáveis para alguns nucleófilos de carbono, como reagentes de Grignard e enolatos.
No campo da síntese de moléculas complexas, TBS foi amplamente utilizado como um dos grupos protetores baseados em silício mais versáteis esquema 4. O uso de CSA fornece remoção seletiva de um éter TBS primário na presença de éter TBS terciário e éteres TIPS. Outros meios de desproteção de TBS incluem ácidos também ácidos de Lewis e fluoretos. Os grupos protetores TIPS também foram pioneirizados por Corey e fornecem seletividade aumentada de proteção de álcool primário sobre proteção de álcool secundário e terciário. Os éteres TIPS são mais estáveis em condições ácidas e básicas, a desvantagem deste grupo protetor sobre os éteres TBS sendo que o grupo é menos lábil para desproteção. Os reagentes mais comuns usados para clivagem empregam as mesmas condições que o éter TBS, mas geralmente são necessários tempos de reação mais longos.
Geralmente, os éteres TBS são separados por TBAF, mas o éter TBS impedido acima sobrevive às condições de reação após remoção primária de TIPS esquema 5. O grupo protetor MEM foi descrito pela primeira vez por Corey em 1976. Este grupo protetor é semelhante em reatividade e estabilidade a outros éteres alcoxi metila em condições ácidas. A clivagem de grupos protetores MEM é geralmente realizada em condições ácidas, mas a coordenação com haletos de metal aumenta muito a labilidade via clivagem assistida esquema 6.
- 1,3-Ditianos foram pioneirizados por E.J. Corey em 1965 como uma modificação temporária de um grupo carbonila em reações de deslocamento e adição. A formação de ditianos foi o desenvolvimento inicial que introduziu a química de Umpolung e é amplamente usada para inversão de reatividade. As formações de ditianos podem ser realizadas com um ácido de Lewis esquema 7 ou diretamente de compostos carbonílicos.
O pKa de ditianos é aproximadamente 30, permitindo desprotonação com um reagente alquil lítio, tipicamente n-butil-lítio. A reação com ditianos e aldeídos agora é conhecida como a reação de Corey-Seebach. O ditianos uma vez desprotonado serve como um ânion acila usado para atacar eletrófílos recebidos. Após desproteção do ditianos, geralmente com HgO, um produto cetona é observado do ânion ditianos acila mascarado. A utilidade de tais reações expandiu o campo de síntese orgânica ao permitir que químicos sintéticos usem desconexões de Umpolung em síntese total esquema 8. 1,3-ditianos também são usados como grupos protetores para compostos carbonílicos expressando a versatilidade e utilidade deste grupo funcional.
- Além disso, Corey iniciou estudos detalhados sobre ciclizações de poliolefina catiônica utilizadas na produção enzimática de colesterol a partir de terpenos vegetais mais simples. Corey estabeleceu os detalhes do notável processo de ciclização estudando primeiro a síntese biológica de esteróis a partir de esqualeno.
Metodologia
Várias reações desenvolvidas no laboratório de Corey tornaram-se comuns na química orgânica sintética moderna. Pelo menos 302 métodos foram desenvolvidos no grupo Corey desde 1950. Várias reações foram nomeadas em sua homenagem:
- A redução de Corey-Itsuno, também conhecida como redução de Corey-Bakshi-Shibata, é uma redução enantioseletiva de cetonas a álcoois utilizando um catalisador de oxazaborolidina e vários boranos como o reduto estequiométrico. O grupo Corey demonstrou pela primeira vez a síntese do catalisador usando borano e aminoálcoois quirais. A reação usa o aminoácido quiral prolina e na presença de borano leva ao catalisador CBS esquema 9.
Posteriormente, Corey demonstrou que boranos substituídos eram mais fáceis de preparar e muito mais estáveis. O mecanismo de redução começa com a oxazaborolidina sendo apenas ligeiramente básica em, coordenando com o borano estequiométrico do complexo amina boraníco esquema 10. A falta de doação do nitrogênio para o boro aumenta sua acidez de Lewis, permitindo coordenação com o substrato cetona. A complexação do substrato ocorre do par solitário de oxigênio mais acessível levando a rotação restrita em torno da ligação B-O devido ao grupo fenila vizinho estéricamente.
A migração do hidreto do borano para o centro cetona eletrofílico ocorre através de um estado de transição de anel de 6 membros, levando a um intermediário de anel de quatro membros, fornecendo finalmente o produto quiral e regeneração do catalisador. A reação também foi de grande utilidade para químicos de produtos naturais esquema 11. A síntese de disidiolida por Corey e colaboradores foi alcançada através de uma redução CBS enantioseletiva usando um complexo borano-dimetilssulfeto.
- A síntese de alcino Corey-Fuchs é a síntese de alcinos terminais através de uma homologação de um carbono de aldeídos usando trifenilfosfina e tetrabrometo de carbono. O mecanismo é semelhante ao da reação de Wittig pela formação de uma ilida de fósforo com trifenilfosfina e tetrabrometo de carbono. A reação da ilida de fósforo com o substrato aldeído fornece um olefina dibromado.
Sob tratamento com dois equivalentes de n-BuLi, a troca lítio-halogênio e desprotonação fornecem uma espécie de acetileto de lítio que sofre hidrólise para fornecer o produto alcino terminal esquema 12. Mais recentemente, uma síntese em uma panela usando um procedimento modificado foi desenvolvida. Esta transformação sintética provou ser bem-sucedida na síntese total +-tayloriona por W.J. Kerr e colaboradores esquema 13.
- A oxidação de Corey–Kim foi uma transformação recém desenvolvida para a conversão de álcoois em aldeídos e cetonas correspondentes. Este processo oferece uma alternativa menos tóxica às oxidações baseadas em crômio com o uso de N-clorossuccinimidossulfônio cloreto NCS, dimetilssulfeto DMS e trietilamina TEA. O reagente Corey-Kim é formado in situ quando NCS e DMS são reagidos para formar espécie de cloreto de dimetilssuccinimidossulfônio esquema 14.
O sal alcoxi sulfônio é desprotonado na posição alfa com trietilamina para fornecer o produto oxidado. A reação acomoda uma ampla gama de grupos funcionais, mas álcoois alílicos e benzílicos são tipicamente transformados em cloretos alílicos e benzílicos. Sua aplicação em síntese é baseada nas condições de protocolo suave e na compatibilidade de grupo funcional e protetor. Na síntese total de ingenol, Kuwajima e colaboradores exploraram a oxidação de Corey-Kim oxidando seletivamente os álcoois secundários menos impedidos esquema 15.
- A olefinação de Corey-Winter é uma transformação esteroespecífica de 1,2-diois para alcenos envolvendo o substrato diol, tiocarbonildiimidazol e excesso de triaquil fosfito. O mecanismo foi reduzido a dois caminhos possíveis, mas o mecanismo exato é desconhecido. Especificamente, a reação entre o tionocarbonato e o triaquil fosfito prossegue através da formação de uma espécie de ilida de fósforo ou um intermediário carbenóide. Apesar disso, a reação é esteroespecífica para a maioria dos substratos a menos que o produto levasse a uma estrutura extremamente tensa. A formação de alcenos trans estéricamente impedidos presentes em anéis de 7 membros foi tentada por Corey e colaboradores, mas foi malsucedida mesmo ao empregar esta nova metodologia sintética incorrendo em tensão de anel enorme. Mais importante, os alcenos esteroespecíficos estão presentes em vários produtos naturais já que o método continua sendo explorado para fornecer uma série de substratos complexos. O Professor T.K.M Shing et al usou a reação de olefinação de Corey-Winter para sintetizar +-Boesenoxide esquema 16.
- A reação Diels-Alder enantioseletiva CBS foi desenvolvida usando um andaime semelhante à redução CBS enantioseletiva. Após o desenvolvimento desta reação, o reagente CBS provou ser um reagente muito versátil para uma série de várias transformações sintéticas poderosas. O uso de um ácido de Lewis quiral, como o catalisador CBS, inclui uma ampla gama de substratos enona insaturados. A reação provavelmente prossegue através de um estado pré-transicional de anel de 6 membros altamente organizado para entregar produtos altamente enantio-enriquecidos esquema 17.
Este estado de transição provavelmente ocorre por causa do empilhamento pi favorável com o substituinte fenila. A enantioseletividade do processo é facilitada pela dieno se aproximando do dienófilo da face oposta do substituinte fenila. A reação de Diels-Alder é uma das transformações mais poderosas na síntese sintética
