Für einen synthetischen Chemiker sind die komplexen Moleküle der Natur ebenso schön wie alle ihre anderen Kreationen. Die Wahrnehmung dieser Schönheit hängt vom Verständnis der chemischen Strukturen und ihrer Umwandlungen ab, und vertieft sich, wie bei einem wertvollen Kunstwerk, je mehr man sich damit beschäftigt, vielleicht sogar bis zu einer Ebene, die sich der Romantik nähert.
Elias James "E.J." Corey ist ein amerikanischer Organiker. 1990 gewann er den Nobelpreis für Chemie „für seine Entwicklung der Theorie und Methodik der organischen Synthese", speziell die Retrosynthese-Analyse. Von vielen als einer der größten lebenden Chemiker angesehen, hat er zahlreiche synthetische Reagenzien, Methoden und Totalsynthesen entwickelt und die Wissenschaft der organischen Synthese erheblich vorangetrieben.
Biografie
E.J. Corey – der Familienname wurde aus dem libanesisch-arabischen Khoury, was Priester bedeutet, anglisiert – wurde als Sohn von libanesischen griechisch-orthodoxen christlichen Einwanderern in Methuen, Massachusetts, 50 km 31 mi nördlich von Boston, geboren. Seine Mutter änderte seinen Namen zu „Elias", um seinen Vater zu ehren, der achtzehn Monate nach Coreys Geburt starb. Seine verwitwete Mutter, sein Bruder, zwei Schwestern, eine Tante und ein Onkel lebten alle zusammen in einem geräumigen Haus und kämpften sich durch die Weltwirtschaftskrise. Als kleiner Junge war Corey unabhängig und genoss Sportarten wie Baseball, Football und Wandern. Er besuchte eine katholische Grundschule und die Lawrence High School in Lawrence, Massachusetts.
Im Alter von 16 Jahren trat Corey dem MIT bei, wo er 1948 einen Bachelor-Abschluss erwarb und 1951 seinen Ph.D. unter Professor John C. Sheehan erhielt. Bei seinem Eintritt am MIT hatte Coreys einzige Erfahrung mit Naturwissenschaften nur Mathematik, und er begann seine College-Karriere mit einem Studium der Technik. Nach seinem ersten Chemiekurs in seinem zweiten Jahr begann er, seine langfristigen Karrierepläne zu überdenken, und graduierte mit einem Bachelor-Abschluss in Chemie. Unmittelbar danach blieb Corey auf Einladung von Professor John C. Sheehan am MIT für seinen Ph.D. Nach seiner Doktorandenzeit erhielt er eine Stelle an der University of Illinois at Urbana–Champaign, wo er 1956 im Alter von 27 Jahren ordentlicher Professor für Chemie wurde. Er wurde 1952 als Mitglied des Zeta-Kapitels der Alpha Chi Sigma an der University of Illinois aufgenommen. 1959 zog er nach Harvard University, wo er derzeit als emeritierter Professor für organische Chemie mit einem aktiven Corey Group-Forschungsprogramm tätig ist. Er wählte die organische Chemie, weil von „ihrer inneren Schönheit und ihrer großen Bedeutung für die menschliche Gesundheit". Er ist auch seit mehr als 50 Jahren Berater von Pfizer.
Unter zahlreichen Auszeichnungen erhielt Corey 1988 die National Medal of Science, 1990 den Nobelpreis für Chemie und 2004 die höchste Auszeichnung der American Chemical Society, die Priestley Medal.
Hauptbeiträge
Reagenzien
Corey hat mehrere neue synthetische Reagenzien entwickelt:
- PCC Pyridiniumchlorochromat, auch als Corey-Suggs-Reagenz bezeichnet, wird häufig zur Oxidation von Alkoholen zu entsprechenden Ketonen und Aldehyden verwendet. PCC hat mehrere Vorteile gegenüber anderen kommerziellen Oxidationsmitteln.
Einer dieser Vorteile ist, dass die Verbindung als luftstabiler gelber Feststoff erhältlich ist, der nicht sehr hygroskopisch ist. Im Gegensatz zu anderen Oxidationsmitteln kann PCC Einzeloxidationen mit nur etwa 1,5 Äquivalenten durchführen Schema 1. Der Alkohol führt einen nucleophilen Angriff auf das elektronegative Chrom(VI)-Metall durch und verdrängt Chlor. Das Chlorid-Anion wirkt dann als Base, um das Aldehyd-Produkt und Chrom(IV) zu liefern. Der leicht saure Charakter von PCC macht es nützlich für Zyklisierungsreaktionen mit Alkoholen und Alkenen Schema 2.
Die anfängliche Oxidation liefert das entsprechende Aldehyd, das dann eine Prins-Reaktion mit dem benachbarten Alken eingehen kann. Nach Eliminierung und weiterer Oxidation ist das Produkt ein zyklisches Keton. Wenn dieses Produkt unerwünscht ist, kann gepulvertes Natriumacetat als Puffer verwendet werden, um nur die anfängliche Oxidation zu erreichen. Die Robustheit von PCC als Oxidationsmittel hat es auch im Bereich der Totalsynthese nützlich gemacht Schema 3. Dieses Beispiel zeigt, dass PCC eine Dauben-Oxidationsumlagerung mit tertiären Alkoholen durch eine σ-sigmatrope Umlagerung durchführen kann.
- tert-Butyldimethylsilylether TBS, Triisopropylsilylether TIPS und Methoxyethoxymethyl MEM sind beliebte Alkoholschutzgruppen. Die Entwicklung dieser Schutzgruppen ermöglichte die Synthese mehrerer Naturstoffe, die nicht über die funktionelle Gruppenkompatibilität verfügten, um standardmäßige chemische Umwandlungen zu tolerieren. Obwohl die Synthesegemeinschaft sich jetzt von der Verwendung von Schutzgruppen abwendet, ist es immer noch selten, dass eine veröffentlichte Synthese eines Naturstoffs diese weglässt. Seit 1972 ist die TBS-Gruppe die beliebteste Silizium-Schutzgruppe. TBS ist stabil gegenüber Chromatographie und labil genug für die Spaltung unter basischen und sauren Bedingungen. Wichtiger ist, dass TBS-Ether gegenüber einigen Kohlenoff-Nucleophilen wie Grignard-Reagenzien und Enolaten stabil sind.
Im Bereich der Synthese komplexer Moleküle wurde TBS als eine der vielseitigsten siliciumbasierten Schutzgruppen weit verbreitet Schema 4. Die Verwendung von CSA ermöglicht die selektive Entfernung eines primären TBS-Ethers in Gegenwart von tertiärem TBS-Ether und TIPS-Ethern. Andere Mittel zur TBS-Entschützung umfassen Säuren sowie Lewis-Säuren und Fluoride. TIPS-Schutzgruppen wurden ebenfalls von Corey entwickelt und bieten erhöhte Selektivität des primären Alkoholschutzes gegenüber sekundärem und tertiärem Alkoholschutz. TIPS-Ether sind unter sauren und basischen Bedingungen stabiler; der Nachteil dieser Schutzgruppe gegenüber TBS-Ethern besteht darin, dass die Gruppe weniger labil für die Entschützung ist. Die gebräuchlichsten Reagenzien zur Spaltung verwenden die gleichen Bedingungen wie TBS-Ether, aber längere Reaktionszeiten sind in der Regel erforderlich.
Üblicherweise werden TBS-Ether durch TBAF gespalten, aber der behinderte TBS-Ether oben übersteht die Reaktionsbedingungen bei primärer TIPS-Entfernung Schema 5. Die MEM-Schutzgruppe wurde zuerst 1976 von Corey beschrieben. Diese Schutzgruppe ist in Reaktivität und Stabilität ähnlich anderen Alkoxymethylethernn unter sauren Bedingungen. Die Spaltung von MEM-Schutzgruppen wird üblicherweise unter sauren Bedingungen durchgeführt, aber die Koordination mit Metallhalogeniden erhöht die Labilität erheblich durch unterstützte Spaltung Schema 6.
1,3-Dithiane wurden 1965 von E.J. Corey als temporäre Modifikation einer Carbonylgruppe in Verdrängung- und Additionsreaktionen entwickelt. Die Bildung von Dithian war die anfängliche Entwicklung, die die Umpolung-Chemie einführte und wird häufig für die Umkehrung der Reaktivität verwendet. Die Bildung von Dithianen kann mit einer Lewis-Säure Schema 7 oder direkt aus Carbonylverbindungen bewerkstelligt werden.
Der pKa von Dithianen beträgt ungefähr 30, was die Deprotonierung mit einem Alkyllithium-Reagenz, typischerweise n-Butyllithium, ermöglicht. Die Reaktion mit Dithianen und Aldehyden ist jetzt als Corey-Seebach-Reaktion bekannt. Das Dithian, einmal deprotoniert, dient als Acylanion, das zur Attacke auf eingehende Elektrophile verwendet wird. Nach der Entschützung des Dithians, üblicherweise mit HgO, wird ein Ketonprodukt aus dem maskierten Acyl-Dithian-Anion beobachtet. Der Nutzen solcher Reaktionen hat die organische Synthese erweitert, indem synthetische Chemiker Umpolung-Disconnections in der Totalsynthese nutzen können Schema 8. 1,3-Dithiane werden auch als Schutzgruppen für Carbonylverbindungen verwendet und drücken die Vielseitigkeit und Nützlichkeit dieser funktionellen Gruppe aus.
- Zusätzlich begann Corey detaillierte Studien zu kationischen Polyolefin-Zyklisierungen, die bei der enzymatischen Produktion von Cholesterin aus einfacheren Pflanzenterpenen verwendet werden. Corey etablierte die Details des bemerkenswerten Zyklisierungsprozesses, indem er zunächst die biologische Synthese von Sterolen aus Squalen untersuchte.
Methodik
Mehrere Reaktionen, die in Coreys Labor entwickelt wurden, sind in der modernen synthetischen organischen Chemie zum Standard geworden. Mindestens 302 Methoden wurden in der Corey-Gruppe seit 1950 entwickelt. Mehrere Reaktionen wurden nach ihm benannt:
- Corey-Itsuno-Reduktion, auch als Corey-Bakshi-Shibata-Reduktion bekannt, ist eine enantioselektive Reduktion von Ketonen zu Alkoholen unter Verwendung eines Oxazaborolidin-Katalysators und verschiedener Borane als stoichiometrisches Reduktionsmittel. Die Corey-Gruppe demonstrierte zuerst die Synthese des Katalysators unter Verwendung von Boran und chiralen Aminoalkoholen. Die Reaktion verwendet die chirale Aminosäure Prolin und führt in Gegenwart von Boran zum CBS-Katalysator Schema 9.
Später demonstrierte Corey, dass substituierte Borane einfacher herzustellen und viel stabiler sind. Der Reduktionsmechanismus beginnt mit dem Oxazoborolidin, das nur leicht basisch ist bei, koordiniert mit dem stoichiometrischen Boran des Boran-Amin-Komplexes Schema 10. Das Fehlen von Spenden vom Stickstoff zum Bor erhöht seine Lewis-Säure, was die Koordination mit dem Ketonsubstrat ermöglicht. Die Komplexierung des Substrats erfolgt vom zugänglichsten einsamen Paar des Sauerstoffs, was zu eingeschränkter Rotation um die B-O-Bindung führt, da die sterisch benachbarte Phenylgruppe nahe ist.
Die Migration des Hydridions vom Boran zum elektrophilen Ketonzentrum erfolgt über einen 6-gliedrigen Ring-Übergangszustand, was zu einem 4-gliedrigen Ring-Intermediat führt, das letztendlich das chirale Produkt und die Regeneration des Katalysators liefert. Die Reaktion war auch für Naturstoffchemiker sehr nützlich Schema 11. Die Synthese von Dysidiolid durch Corey und Co-Arbeiter wurde durch eine enantioselektive CBS-Reduktion unter Verwendung eines Boran-Dimethylsulfid-Komplexes erreicht.
- Corey-Fuchs-Alkin-Synthese ist die Synthese von Terminalalkinenen durch eine Einkohlen-Homologation von Aldehyden unter Verwendung von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid. Der Mechanismus ähnelt dem der Wittig-Reaktion durch die Bildung eines Phosphor-Ylids mit Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid. Die Reaktion des Phosphor-Ylids mit dem Aldehyd-Substrat ergibt ein Dibromoolefin.
Bei Behandlung mit zwei Äquivalenten n-BuLi führen Lithium-Halogen-Austausch und Deprotonierung zu einer Lithium-Acetylid-Spezies, die durch Hydrolyse das Terminalalkin-Produkt ergibt Schema 12. Kürzlich wurde eine Eintopf-Synthese unter Verwendung eines modifizierten Verfahrens entwickelt. Diese synthetische Umwandlung hat sich bei der Totalsynthese von +-Taylorion durch W.J. Kerr und Co-Arbeiter als erfolgreich erwiesen Schema 13.
- Die Corey-Kim-Oxidation war eine neu entwickelte Umwandlung zur Umwandlung von Alkoholen in entsprechende Aldehyde und Ketone. Dieser Prozess bietet eine weniger toxische Alternative zu chrombasierter Oxidation mit der Verwendung von N-Chlorsuccinimidosulfoniumchlorid NCS, Dimethylsulfid DMS und Triethylamin TEA. Das Corey-Kim-Reagenz wird in situ gebildet, wenn NCS und DMS reagieren, um die Dimethylsuccinimidosulfoniumchlorid-Spezies zu bilden Schema 14.
Das Alkoxysulfonium-Salz wird an der Alpha-Position mit Triethylamin deprotoniert, um das oxidierte Produkt zu liefern. Die Reaktion toleriert eine breite Palette von funktionellen Gruppen, aber allylische und benzylische Alkohole werden typischerweise in allylische und benzylische Chloride umgewandelt. Die Anwendung in der Synthese basiert auf den milden Protokollbedingungen und der funktionellen und Schutzgruppen-Kompatibilität. In der Totalsynthese von Ingenol nutzten Kuwajima und Co-Arbeiter die Corey-Kim-Oxidation durch selektive Oxidation der weniger gehinderten sekundären Alkohole Schema 15.
- Corey-Winter-Olefinierung ist eine stereoselektive Umwandlung von 1,2-Diolen zu Alkenen, die das Diol-Substrat, Thiocarbonyldiimidazol und Überschuss-Trialkylphosphit umfasst. Der Mechanismus wurde auf zwei mögliche Wege eingegrenzt, aber der genaue Mechanismus ist unbekannt. Speziell verläuft die Reaktion zwischen dem Thionocarbonat und dem Trialkylphosphit entweder durch die Bildung einer Phosphor-Ylid-Spezies oder einem Carbenoid-Intermediat. Dennoch ist die Reaktion für die meisten Substrate stereoselektiv, es sei denn, das Produkt würde zu einer extrem gespannten Struktur führen. Die Bildung von sterisch gehinderten trans-Alkenen in 7-gliedrigen Ringen wurde von Corey und Co-Arbeitern versucht, war aber erfolglos, auch bei Verwendung dieser neuen synthetischen Methodik mit großem Ringstrain. Noch wichtiger ist, dass stereoselektive Alkene in mehreren Naturprodukten vorhanden sind, da die Methode weiterhin ausgenutzt wird, um eine Reihe komplexer Substrate zu erhalten. Professor T.K.M Shing et al nutzten die Corey-Winter-Olefinierungsreaktion zur Synthese von +-Boesenoxid Schema 16.
- CBS-enantioselektive Diels-Alder-Reaktion wurde mit einem ähnlichen Gerüst wie die enantioselektive CBS-Reduktion entwickelt. Nach der Entwicklung dieser Reaktion hat sich der CBS-Reagenz als ein sehr vielseitiger Reagenz für eine Reihe mehrerer kraftvoller synthetischer Umwandlungen erwiesen. Die Verwendung eines chiralen Lewis-Säure-Katalysators wie dem CBS-Katalysator umfasst eine breite Palette ungesättigter Enon-Substrate. Die Reaktion verläuft wahrscheinlich über einen hochgeordneten 6-gliedrigen Ring-Präübergangszustand, um hochgradig enantiomerenangereicherte Produkte zu liefern Schema 17.
Dieser Übergangszustand tritt wahrscheinlich aufgrund des günstigen π-Stapelns mit der Phenyl-Substituente auf. Die Enantioselektivität des Prozesses wird durch die Diene-Annäherung an das Dienophil von der entgegengesetzten Seite der Phenyl-Substituente erleichtert. Die Diels-Alder-Reaktion ist eine der kraftvollsten Umwandlungen in der Synthese
