Alexander Fleming

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未准备好的心智无法看到机遇伸出的手。

Sir Alexander Fleming是一位苏格兰医生和微生物学家,最著名的是发现了溶菌酶和世界上第一种具有广泛效力的抗生素物质,他将其命名为青霉素。他在1922年从自己的鼻分泌物中发现了溶菌酶,同时还发现了一种他命名为Micrococcus Lysodeikticus的细菌,后来被重新命名为Micrococcus luteus。他在1928年从霉菌Penicillium rubens中发现的苯基青霉素或青霉素G,被描述为"迄今为止对疾病取得的最伟大胜利"。因为这项发现,他在1945年与Howard Florey和Ernst Boris Chain共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。

Fleming因其科学成就在1944年被册封为爵士。1999年,他被列入《时代》杂志评选的20世纪100位最重要人物名单。2002年,他在BBC的电视投票中被选为100位最伟大的英国人之一,2009年,他也在STV进行的民意调查中被投票选为第三位"最伟大的苏格兰人",仅次于Robert Burns和William Wallace。

早年生活和教育

Alexander Fleming于1881年8月6日出生在苏格兰艾尔郡Darvel附近的Lochfield农场,是农民Hugh Fleming(1816-1888)和Grace Stirling Morton(1848-1928)的第三个孩子。Grace是一位邻近农民的女儿。Hugh Fleming从第一次婚姻中有四个存活的孩子。他在第二次与Grace的婚姻时已经59岁,在Alexander七岁时去世。

Fleming就读于Loudoun Moor School和Darvel School,并获得了Kilmarnock Academy的两年奖学金,随后搬到伦敦,就读于皇家理工学院。在船运办公室工作了四年后,20岁的Alexander Fleming从叔叔John Fleming那里继承了一笔遗产。他的哥哥Tom已经是一名医生,他建议Alexander也应该追随同样的职业道路。因此,在1903年,年轻的Alexander在Paddington的St Mary's Hospital Medical School注册;他以优异成绩获得了该校的MBBS学位,时间是1906年。

Sir Alexander Fleming(中)从瑞典King Gustaf V(右)手中接受1945年的诺贝尔奖

Fleming从1900年到1914年是伦敦苏格兰志愿军团的列兵,他曾是医学院步枪俱乐部的成员。该俱乐部的队长为了保留Fleming在队伍中,建议他加入St Mary's的研究部门,在那里他成为了疫苗疗法和免疫学先驱Sir Almroth Wright的助理细菌学家。1908年,他获得了带金牌的细菌学学士学位,并在St Mary's担任讲师直到1914年。

1914年获委任为中尉,1917年晋升为上尉,Fleming在第一次世界大战期间在皇家陆军医疗队服役,并被记录在案表示嘉奖。他和许多同事在法国西部战线的野战医院工作。1918年他回到St Mary's Hospital,1928年被选为伦敦大学细菌学教授。1951年,他被选为爱丁堡大学校长,任期三年。

科学贡献

防腐剂

在第一次世界大战期间,Fleming与Leonard Colebrook和Sir Almroth Wright加入了战争努力,实际上将St Mary's的整个接种部门转移到了Boulogne-sur-Mer的英国军事医院。作为皇家陆军医疗队的临时中尉,他目睹了许多士兵因感染伤口引起的败血症而死亡。防腐剂被用来治疗感染的伤口,但他观察到,防腐剂通常会加重伤口。在1917年发表在医学杂志《柳叶刀》上的一篇文章中,他描述了一个巧妙的实验,他能够进行这个实验是由于他自己的玻璃吹制技能,其中他解释了为什么防腐剂在战争中杀死的士兵比感染本身还要多。防腐剂在表面上效果很好,但深层伤口往往会为厌氧菌躲避防腐剂提供庇护所,防腐剂似乎会去除能保护患者的有益物质,效果至少与去除细菌一样好,但却无法去除无法到达的细菌。Wright强烈支持Fleming的发现,但尽管如此,在战争期间大多数陆军医生仍然继续使用防腐剂,即使在这会恶化患者状况的情况下也是如此。

溶菌酶的发现

在St Mary's Hospital,Fleming继续他对细菌培养和抗菌物质的研究。他当时的研究学者V.D. Allison回忆道,Fleming不是一个整洁的研究者,通常期望他的培养皿上会有异常的细菌生长。Fleming曾嘲笑Allison在实验室中的"过度整洁",而Allison正确地将这种不整洁归因于Fleming实验的成功,并说:"如果他和我一样整洁,他就不会取得他的两项伟大发现。"

在1921年末,当他维持细菌琼脂糖平板时,他发现其中一个平板被来自空气中的细菌污染。当他添加鼻粘液时,他发现粘液抑制了细菌生长。围绕粘液区域是一个距离粘液1 cm的清晰透明圆圈,表示细菌的杀伤区,随后是一个玻璃质和半透明的环,其外是一个浑浊区域,表示正常的细菌生长。在下一次测试中,他使用了在生理盐水中维持的形成黄色悬浊液的细菌。在添加新鲜粘液的两分钟内,黄色盐水完全变清了。他用同事贡献的眼泪扩展了他的测试。正如Allison回忆的那样,他说:"在接下来的五六周内,我们的眼泪是这一非凡现象的供应来源。我们使用了许多柠檬,洋葱未能产生眼泪流...我们对眼泪的需求如此巨大,以至于实验室工作人员被征募服务,每次贡献可获得三便士。"

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他进一步用痰液、软骨、血液、精液、卵巢囊肿液、脓液和蛋白进行的测试表明,杀菌剂存在于所有这些物质中。他在12月向医学研究俱乐部报告了他的发现,次年又向皇家学会报告,但未能引起任何兴趣,正如Allison回忆的那样:

我作为Fleming的客人出席了这次[医学研究俱乐部]会议。他描述他的发现的论文没有收到任何提问和讨论,这是非常不寻常的,表明它被认为是无关紧要的。次年他在皇家学会(伦敦Piccadilly的Burlington House)上发表了关于这个主题的论文,他和我做了我们工作的演示。除了一个例外,几乎没有对其进行评论或关注。

在1922年5月1日出版的《皇家学会B: 生物学学报》(Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences)中,题目为"论在组织和分泌物中发现的一种显著的溶菌元素",Fleming写道:

在本通信中,我想引起人们对身体组织和分泌物中存在的一种物质的注意,该物质能够迅速溶解某些细菌。由于该物质具有类似于酵素的特性,我将其称为"溶菌酶",在整个通信中都将以此名称指代它。溶菌酶最初是在对一名患有急性鼻卡他的患者进行的调查中被发现的。

这是溶菌酶的第一次记录发现。与Allison一起,他在同年10月发表了关于溶菌酶的进一步研究在《英国实验病理学杂志》上。尽管他能够从蛋白中获得更大量的溶菌酶,但该酶只对少量无害细菌有效,因此几乎没有治疗潜力。这表明了致病菌和无害细菌之间的主要区别之一。在原始出版物中描述的"患有急性鼻卡他的患者"后来被确定为Fleming本人。他的研究笔记本日期为1921年11月21日,显示了培养皿的草图,附上了一个小注释:"来自A.F.鼻子的葡萄球菌样球菌。"他还将鼻粘液中存在的细菌识别为Micrococcus Lysodeikticus,给物种名称赋予"裂解指示剂"的含义,用于其对溶菌酶活性的易感性。该物种在1972年被重新分配为Micrococcus luteus。这种细菌的"Fleming菌株"NCTC2665已成为不同生物学研究的模型。溶菌酶的重要性并未被认识到,Fleming对此非常清楚。在他1932年10月18日在皇家医学协会会议上的主席致辞中,他说:

我选择溶菌酶作为本次演讲的主题有两个原因,首先是因为我对这个名称有父爱的兴趣,其次是因为它在自然免疫中的重要性似乎尚未得到普遍认可。

在他1945年12月11日的诺贝尔讲座中,他简要提到了溶菌酶,说:"青霉素不是我碰巧发现的第一种抗生素。"直到20世纪末,Fleming在免疫学中的发现的真正重要性才得到认识,因为溶菌酶成为了被发现的第一种抗菌蛋白,它构成了我们先天免疫的一部分。

青霉素的发现

实验

有时一个人会发现自己未曾寻找的东西。当我在1928年9月28日清晨刚醒来时,我绝对没有计划通过发现世界上第一种抗生素或杀菌剂来革新所有医学。但我想那正是我所做的。

到1927年,Fleming一直在研究葡萄球菌的特性。他从早期的工作中已经很有名,并获得了杰出研究者的声誉。1928年,他研究了在自然条件下生长的金黄葡萄球菌的变异,这是在Joseph Warwick Bigger工作的基础上进行的,他发现该细菌可以生长成多种菌株。1928年9月3日,Fleming在与家人在Suffolk度假后返回了他的实验室。在离开度假前,他在培养皿上接种了葡萄球菌,并将其放在实验室一个角落的工作台上。回来后,Fleming注意到一个培养物被霉菌污染了,在霉菌周围的葡萄球菌菌落被破坏了,而远离的其他葡萄球菌菌落是正常的,他著名地说"这很有趣"。Fleming将污染的培养物展示给了他的前助手Merlin Pryce,Pryce提醒他:"这就是你发现溶菌酶的方式。"他将霉菌识别为来自青霉菌属。他怀疑它是绿色青霉菌,但同事Charles J. La Touche将其识别为P. rubrum。后来被更正为P. notatum,然后正式接受为P. chrysogenum;但最终在2011年,它被确定为P. rubens。

Fleming发现和测试青霉素的实验室被保存为St. Mary's Hospital Paddington中的Alexander Fleming实验室博物馆。霉菌污染物的来源在1966年被确定为来自La Touche的房间,该房间直接位于Fleming房间的下方。

苯基青霉素的3D模型

Fleming在纯培养物中培养了该霉菌,并发现培养液中含有抗菌物质。他研究了它对许多生物体的抗菌效果,并注意到它影响葡萄球菌和许多其他引起猩红热、肺炎、脑膜炎和白喉的革兰氏阳性病原体,但不影响伤寒或副伤寒,这些是由革兰氏阴性细菌引起的,当时他一直在寻求治疗方法。它还影响引起淋病的奈瑟球菌,尽管这种细菌是革兰氏阴性的。经过几个月将其称为"霉菌汁"或"抑制剂"之后,他在1929年3月7日给霉菌中存在的抗菌物质命名为青霉素。

接受和发表

Fleming于1929年2月13日在医学研究俱乐部前展示了他的发现。他关于"Pfeiffer杆菌分离培养基"的讲话没有获得任何特别的关注或评论。时任国家医学研究所所长和会议主席的Henry Dale后来回忆说,他甚至没有在Fleming的讲话中感觉到任何值得注意的重要之处。Fleming于1929年在《英国实验病理学杂志》上发表了他的发现,但该文章几乎没有得到关注。他的问题是难以大量生产青霉素,而且,更重要的是,难以分离主要成分。即使在伦敦卫生和热带医学学院的Harold Raistrick及其生物化学家团队的帮助下,化学纯化也没有成功。"因此,青霉素在很大程度上被搁浅

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