Para un químico sintético, las moléculas complejas de la naturaleza son tan hermosas como cualquiera de sus otras creaciones. La percepción de esa belleza depende de la comprensión de las estructuras químicas y sus transformaciones, y, como ocurre con una obra de arte preciada, se profundiza a medida que se estudia el tema, quizás incluso a un nivel que se acerca al romance.
Elias James "E.J." Corey es un químico orgánico estadounidense. En 1990, ganó el Premio Nobel de Química "por su desarrollo de la teoría y metodología de la síntesis orgánica", específicamente el análisis retrosintético. Considerado por muchos como uno de los mayores químicos vivos, ha desarrollado numerosos reactivos sintéticos, metodologías y síntesis totales y ha avanzado considerablemente la ciencia de la síntesis orgánica.
Biografía
E.J. Corey el apellido fue anglicizado del árabe libanés Khoury, que significa sacerdote nació de inmigrantes cristianos ortodoxos griegos libaneses en Methuen, Massachusetts, 50 km 31 mi al norte de Boston. Su madre cambió su nombre a "Elias" para honrar a su padre, quien murió dieciocho meses después del nacimiento de Corey. Su madre viuda, hermano, dos hermanas, tía y tío vivían todos juntos en una casa espaciosa, luchando a través de la Gran Depresión. De niño, Corey era independiente y disfrutaba de deportes como el béisbol, el fútbol y el senderismo. Asistió a una escuela primaria católica y a la Escuela Secundaria Lawrence en Lawrence, Massachusetts.
A los 16 años, Corey ingresó en el MIT, donde obtuvo tanto una licenciatura en 1948 como un doctorado bajo la supervisión del Profesor John C. Sheehan en 1951. Al ingresar al MIT, la única experiencia de Corey con la ciencia fue en matemáticas, y comenzó su carrera universitaria persiguiendo una licenciatura en ingeniería. Después de su primera clase de química en su segundo año, comenzó a reconsiderar sus planes de carrera a largo plazo y se graduó con una licenciatura en química. Inmediatamente después, por invitación del Profesor John C. Sheehan, Corey se quedó en el MIT para su doctorado. Después de su carrera de posgrado se le ofreció un puesto en la Universidad de Illinois en Urbana–Champaign, donde se convirtió en profesor titular de química en 1956 a la edad de 27 años. Fue iniciado como miembro del capítulo Zeta de Alpha Chi Sigma en la Universidad de Illinois en 1952. En 1959, se mudó a la Universidad de Harvard, donde actualmente es profesor emérito de química orgánica con un programa de investigación activo del Grupo Corey. Eligió trabajar en química orgánica por "su belleza intrínseca y su gran relevancia para la salud humana". También ha sido asesor de Pfizer durante más de 50 años.
Entre numerosos honores, a Corey se le otorgó la Medalla Nacional de Ciencias en 1988, el Premio Nobel de Química en 1990, y el mayor honor de la Sociedad Química Estadounidense, la Medalla Priestley, en 2004.
Contribuciones principales
Reactivos
Corey ha desarrollado varios reactivos sintéticos nuevos:
- PCC dicromato de piridinio, también denominado reactivo de Corey-Suggs, se utiliza ampliamente para la oxidación de alcoholes a cetonas y aldehídos correspondientes. PCC tiene varias ventajas sobre otros oxidantes comerciales.
Una de estas ventajas es que el compuesto está disponible como un sólido amarillo estable al aire que no es muy higroscópico. A diferencia de otros agentes oxidantes, PCC puede lograr oxidaciones simples con solo aproximadamente 1,5 equivalentes esquema 1. El alcohol realiza un ataque nucleófilo al metal cromo electropositivo VI desplazando cloro. El anión cloruro actúa entonces como base para proporcionar el producto aldehído y cromo IV. El carácter ligeramente ácido de PCC lo hace útil para reacciones de ciclización con alcoholes y alquenos Esquema 2.
La oxidación inicial produce el aldehído correspondiente, que puede someterse a una reacción de Prins con el alqueno vecino. Después de la eliminación y oxidación adicional, el producto es una cetona cíclica. Si este producto no es deseado, se puede usar acetato de sodio en polvo como amortiguador para lograr solo la oxidación inicial. La solidez de PCC como agente oxidante también lo ha hecho útil en el ámbito de la síntesis total Esquema 3. Este ejemplo ilustra que PCC es capaz de realizar un reordenamiento oxidativo de Dauben con alcoholes terciarios a través de un reordenamiento sigmatrópico.
- éter t-Butildimetilsililo TBS, éter triisopropilsililo TIPS, y metoxietoximetilo MEM: son grupos protectores de alcohol populares. El desarrollo de estos grupos protectores permitió la síntesis de varios productos naturales que no tenían compatibilidad de grupo funcional para resistir transformaciones químicas estándar. Aunque la comunidad sintética ahora se está alejando del uso de grupos protectores, sigue siendo raro que una síntesis publicada de un producto natural los omita. Desde 1972, el grupo TBS se ha convertido en el grupo protector de silicio más popular. TBS es estable para cromatografía y lo suficientemente lábil para escisión en condiciones básicas y ácidas. Más importante aún, los éteres TBS son estables para algunos nucleófilos de carbono como reactivos de Grignard y enolatos.
En el campo de la síntesis de moléculas complejas, TBS se ha utilizado ampliamente como uno de los grupos protectores basados en silicio más versátiles esquema 4. El uso de CSA proporciona la eliminación selectiva de un éter TBS primario en presencia de éteres TBS terciarios y TIPS. Otros medios de desprotección de TBS incluyen ácidos, también ácidos de Lewis, y fluoruros. Los grupos protectores TIPS también fueron pioneros de Corey y proporcionan mayor selectividad de protección del alcohol primario sobre la protección del alcohol secundario y terciario. Los éteres TIPS son más estables en condiciones ácidas y básicas, la desventaja de este grupo protector sobre los éteres TBS siendo que el grupo es menos lábil para la desprotección. Los reactivos más comunes utilizados para la escisión emplean las mismas condiciones que el éter TBS, pero generalmente se necesitan tiempos de reacción más largos.
Por lo general, los éteres TBS se escinden por TBAF, pero el éter TBS estéricamente impedido anterior sobrevive a las condiciones de reacción después de la eliminación primaria de TIPS esquema 5. El grupo protector MEM fue descrito por primera vez por Corey en 1976. Este grupo protector es similar en reactividad y estabilidad a otros éteres alcoxi metilo en condiciones ácidas. La escisión de grupos protectores MEM generalmente se realiza en condiciones ácidas, pero la coordinación con haluros metálicos aumenta enormemente la labilidad mediante escisión asistida esquema 6.
- Los 1,3-Ditianos fueron pioneros por E.J. Corey en 1965 como una modificación temporal de un grupo carbonilo en reacciones de desplazamiento y adición. La formación de ditianos fue el desarrollo inicial que introdujo la química de Umpolung y se usa ampliamente para la inversión de reactividad. Las formaciones de ditianos se pueden lograr con un ácido de Lewis esquema 7 o directamente desde compuestos carbonílicos.
El pKa de los ditianos es aproximadamente 30, permitiendo la desprotonación con un reactivo alquil litio, típicamente n-butillitio. La reacción con ditianos y aldehídos ahora se conoce como la reacción de Corey-Seebach. El ditianos una vez desprotonado sirve como un anión acilo utilizado para atacar electrófilos entrantes. Después de la desprotección del ditianos, usualmente con HgO, se observa un producto cetona del anión ditianos acilo enmascarado. La utilidad de tales reacciones ha expandido el campo de la síntesis orgánica al permitir a los químicos sintéticos usar desconexiones de Umpolung en síntesis total esquema 8. Los 1,3-ditianos también se utilizan como grupos protectores para compuestos carbonílicos expresando la versatilidad y utilidad de este grupo funcional.
- Además, Corey comenzó estudios detallados sobre ciclizaciones de poliolefina catiónica utilizadas en la producción enzimática de colesterol a partir de terpenos de plantas más simples. Corey estableció los detalles del notable proceso de ciclización estudiando primero la síntesis biológica de esteroles a partir de escualeno.
Metodología
Varias reacciones desarrolladas en el laboratorio de Corey se han convertido en comunes en la química orgánica sintética moderna. Al menos 302 métodos han sido desarrollados en el grupo de Corey desde 1950. Varias reacciones han sido nombradas después de él:
- La reducción de Corey-Itsuno, también conocida como la reducción de Corey-Bakshi-Shibata, es una reducción enantioselectiva de cetonas a alcoholes utilizando un catalizador de oxazaborolidina y varios boranos como el reactivo reductor estequiométrico. El grupo de Corey demostró por primera vez la síntesis del catalizador usando borano y aminoalcoholes quirales. La reacción utiliza el aminoácido quiral prolina y en presencia de borano conduce al catalizador CBS esquema 9.
Posteriormente, Corey demostró que los boranos sustituidos eran más fáciles de preparar y mucho más estables. El mecanismo de reducción comienza con la oxazoborolidina siendo solo ligeramente básica en, coordinando con el borano estequiométrico del complejo de amina de boro esquema 10. La falta de donación del nitrógeno al boro aumenta su acidez de Lewis, permitiendo la coordinación con el sustrato cetona. La complejación del sustrato ocurre desde el par solitario más accesible del oxígeno que conduce a una rotación restringida alrededor del enlace B-O debido al grupo fenilo vecino estéricamente.
La migración del hidruro de borano al centro cetona electrofílico ocurre a través de un estado de transición de anillo de 6 miembros, conduciendo a un intermedio de anillo de 4 miembros que finalmente proporciona el producto quiral y la regeneración del catalizador. La reacción también ha sido de gran utilidad para los químicos de productos naturales esquema 11. La síntesis de disidiolida por Corey y colaboradores se logró a través de una reducción CBS enantioselectiva usando un complejo borano-dimetilsulfuro.
- La síntesis de alquino de Corey-Fuchs es la síntesis de alquinos terminales a través de una homologación de un carbono de aldehídos usando trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono. El mecanismo es similar al de la reacción de Wittig por la formación de una ilida de fósforo con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono. La reacción de la ilida de fósforo con el sustrato aldehído produce un dibromoalqueno.
Al tratar con dos equivalentes de n-buLi, el intercambio halógeno-litio y la desprotonación produce una especie acetiluro de litio que se somete a hidrólisis para producir el producto alquino terminal esquema 12. Más recientemente, se ha desarrollado una síntesis de un solo paso usando un procedimiento modificado. Esta transformación sintética ha demostrado ser exitosa en la síntesis total +-tayloriona por W.J. Kerr y colaboradores esquema 13.
- La oxidación de Corey–Kim fue una transformación recién desarrollada para la conversión de alcoholes en aldehídos y cetonas correspondientes. Este proceso ofrece una alternativa menos tóxica a las oxidaciones basadas en cromo con el uso de N-clorosuccinimido sulfonio cloruro NCS, dimetilsulfuro DMS, y trietilamina TEA. El reactivo de Corey-Kim se forma in situ cuando NCS y DMS reaccionan para formar una especie dicloruro de dimetilsuccinimido sulfonio esquema 14.
La sal de alcoxi sulfonio se desprotona en la posición alfa con trietilamina para proporcionar el producto oxidado. La reacción tolera una amplia gama de grupos funcionales, pero los alcoholes alílicos y bencílicos se transforman típicamente en cloruros alílicos y bencílicos. Su aplicación en síntesis se basa en las condiciones de protocolo suave y la compatibilidad funcional y de grupo protector. En la síntesis total de ingenol, Kuwajima y colaboradores explotaron la oxidación de Corey-Kim oxidando selectivamente los alcoholes secundarios menos impedidos esquema 15.
- La olefinación de Corey-Winter es una transformación estereoespecífica de 1,2-dioles a alquenos que implica el sustrato diol, tiocarbonildiimidazol, y exceso de triaquil fosfito. El mecanismo se ha reducido a dos posibles caminos, pero el mecanismo exacto se desconoce. Específicamente, la reacción entre el tiocarbonato y el triaquil fosfito procede a través de la formación de una especie ilida de fósforo o un intermedio de carbenoides. No obstante, la reacción es estereoespecífica para la mayoría de sustratos a menos que el producto condujera a una estructura excesivamente tensionada. El Profesor T.K.M Shing et al utilizó la reacción de olefinación de Corey-Winter para sintetizar +-Boesenóxido esquema 16.
- La reacción de Diels-Alder enantioselectiva CBS ha sido desarrollada usando un andamiaje similar a la reducción CBS enantioselectiva. Después del desarrollo de esta reacción, el reactivo CBS demostró ser un reactivo muy versátil para una serie de varias transformaciones sintéticas poderosas. El uso de un ácido de Lewis quiral como el catalizador CBS incluye una amplia gama de sustratos de enona insaturados. La reacción probablemente procede a través de un estado de pretransición de anillo de 6 miembros altamente organizado para entregar productos altamente enantio-enriquecidos esquema 17.
Este estado de transición probablemente ocurre debido a un apilamiento pi favorable con el sustituyente fenilo. La enantioselectividad del proceso se facilita desde el dieno aproximándose al dienófilo desde la cara opuesta del sustituyente fenilo. La reacción de Diels-Alder es una de las transformaciones más poderosas en síntesis
